2016’da Nobel Alan Mekanizma: Otofaji

2016 yılında Nobel Komitesi’nden yapılan açıklamada, bu yılki Tıp Ödülü’ne “hücresel bileşenleri ayrıştıran ve geri dönüştüren temel bir süreç olan otofajinin altında yatan mekanizmaları keşfedip açığa kavuşturan” Japon bilim insanı Ohsumi’nin layık görüldüğü belirtildi. Açıklamada ayrıca şunlar kaydedildi:

“Ohsumi’nin keşifleri, hücrenin içeriğini nasıl ayrıştırdığını anlamamızı sağladı. Keşifler, otofajinin açlığa adapte olma ya da enfeksiyonlara verilen yanıt gibi birçok fizyolojik süreçteki temel önemini anlamamıza da yardımcı oldu. Otofaji genlerindeki mutasyonlar, hastalıklara neden olurken otofajik süreçler, kanser ve nörolojik hastalıklar gibi bazı vakalarda önemli rol oynamaktadır.”

Nobel ödülünü kazanan Ohsumi 2012’de otofajinin çok popüler olmayan bir konu olduğunu söylemişti.

Japon bilim adamı, “Ben çok hırslı biri değilim. O yüzden popüler olmasa da yeni araştırma konuları ararım. Yeni ve kolay bir konuda araştırma yapmaya başlarsanız yapacak çok şey oluyor” demişti.

Nobel alan bu mekanizmadan daha detaylı bahsetmeden önce hücre ölüm mekanizmaları nedir biraz onlardan bahsedelim.

Hücre ölüm mekanizmaları ilk kez 1972 yılında ortaya atılmıştır. 2 tip hücre ölümü tanımlanmıştır;

Apoptoz, çok hücreli organizmalarda görülen ve genetik materyal tarafından kontrol edilen programlı hücre ölüm mekanizmasıdır. Vücudun ihtiyaç duyulmayan veya anormalleşmiş hücrelerden kurtulmasını sağlar. Programlı hücre ölümü olarak da geçen bu mekanizma, çok hücreli organizmaların gelişiminde, hücre içi dengede ve patojenlere karşı savunma gibi bir çok temel fonksiyonda rol oynamaktadır.

Nekroz ise, doku ve hücrelerde meydana gelen ve programlanmayan hücre ölüm mekanizmasıdır. Çoğu zaman nekroza; yanıklar, yaralanma, enfeksiyon, kanser gibi durumlar sebep olur. Ani olarak gelişen durumlarda, hücrede bu ölüm mekanizması devreye girer.

Bu çalışmaları takiben 1990 yılında Clarke’ın yaptığı çalışmalarla 3. tip bir hücre ölümü daha tanımlanmıştır. Yapılan morfolojik tanımlamalar ve moleküler düzeydeki çalışmalar sonucu Apoptoza ek veya alternatif olarak düşünülen temel ölüm yollarından birisi de Otofaji olmuştur.

Otofaji literatürde ‘Bir Hücresel Stres Yanıtı ve Ölüm Mekanizması’ olarak anlatılır.

Yapılan çalışmalar apoptozisten farklı olarak otofajinin, besin yokluğunda veya hücresel stres durumunda hücre içi moleküllerin geri dönüşümünü sağlayarak, dengenin korunmasında yardımcı olduğunu göstermiştir.

Bu mekanizma hücrenin strese girmesi durumunda (hücrede strese neden olan faktörlerden bazıları: patojen enfeksiyonu, hücre içinde oksijen konsantrasyonunun azalması, besin azalması), hücrenin kendi içeriklerini bir vezikül içerisine alıp bunları parçalayarak hayatta kalması şeklinde ilerler. Hücre bir süre bu şekilde idare ederek stres durumunu atlatmaya çalışır. Hücrede strese neden olan faktör ortadan kalktıktan sonra hücre otofaji ile parçaladığı molekülleri yeniden üreterek yaşamına devam eder.

Eğer hücrede strese neden olan durum uzun süre devam ederse, hücre kendi kendini yemeye devam eder ve bir süre sonra yaşamını yitirir.

Aslında otofaji hücre için bir acil durum butonu gibidir. Yardım gelirse bu süreçte otofaji, hücrenin hayatta kalmasını sağlar ama uzun süre yardım gelmezse hücre ölür. Görüyoruz ki bir hücre için bile ölüm hiç de kolay kabul edilebilir bir durum değil.

Otofaji aynı zamanda uzun ömürlü proteinlerin, fonksiyonu bozulmuş organellerin, hasarlı makromoleküllerin ve patojenlerin yok edilmesinden de sorumlu fizyolojik bir mekanizmadır. Otofajinin kontrolünde; hücre yoğunluğu, oksijen konsantrasyonu, sıcaklık, hormonal faktörler, besin durumu gibi faktörler etkilidir.Bu mekanizma diğer ölüm süreçleri ile sıkı bir şekilde bağlantılı olup aynı zamanda onlardan bağımsız bir mekanizma olması açısından da önemlidir.

Hücrede apoptozisin yetersiz kaldığı koşullarda otofaji ile hücre ölümü gerçekleştiği için, metabolik düzenlemede otofajinin rolü ve moleküler mekanizmaları üzerine yapılan araştırmalar gittikçe artmıştır. Ayrıca sadece otofaji ile ilgili olan bilimsel çalışmalara yer veren bir dergi bile vardır.

Bu kadar etkin çalışan bir mekanizmanın kontrolünün bozukluğunda; kanser, erken bunama, bazı kalıtsal hastalıklar, Alzheimer ve enfeksiyon gibi birçok durumla karşılaşılır.

Otofaji biyolojik geri dönüştürme fonksiyonuna ek olarak, obezite ve diyabet gibi metabolik sendromların ortaya çıkmasında da önemli bir rol oynamaktadır.

Kanserde ise otofaji çift yönlü bir etki gösterir. Otofaji her ne kadar tümörogenez sırasında tümör baskılayıcı bir mekanizma olarak işlev görsede bazı kanserlerde hücrelerin hayatta kalmak için otofajiyi kullandığı ve kemoterapatiklerden kaçtığı da biliniyor.

Otofajinin bir başka etkiside işlevi bozulan mitokondrileri (hücrede enerji üretiminden sorumlu olan yapı) yok etmesidir. Yaşlandıkça bu sistem yavaşladığı için bozuk mitokondri birikimi artmakta ve bunun sonucunda genetik yapısı zedelenen hücreler çeşitli hastalıkları tetikleyebilmektedir.

Mitokondride yaşlanma sürecinde oluşan bu bozuklukların; kanserde, beyin sinir sistemi harabiyetinde, kas ve güç kaybında rol oynadığı gösterilmektedir.

Yapılan farklı çalışamalarda; küçük yaştan itibaren çok düşük enerjili besinlerle beslenen fare ve sıçanlarda ömrün uzadığı gösterilmiştir. Bunun nedenlerinin arasında da bu koşullarda artan otofaji aktivitesi gelmektedir.

Bütün bunlar göz önüne alındığında, gelecekte ilaçlarla otofajinin etkin düzeyde sürdürülmesiyle, ileri yaşlarda yaşam kalitesi artırılabilir, hatta ömrün uzamasına yol açılabilir. Ancak kanser hücrelerinin hayatta kalmak için bu mekanizmayı kullanması ve bilmediğimiz başka etkilerinden dolayıda bu ilaçların kullanımı daha büyük sıkıntılara da sebep olabilir.

Bu bağlamda insanda otofaji mekanizmasının nasıl çalıştığı, nasıl regüle olduğu ve hangi sinyal yolakları tarafından kontrol edildiği konusunda ki karanlık noktaların daha da aydınlatılmasıyla, geliştirilecek olan ilaçların olumsuz etkilerininde elemine edileceğini umuyoruz..

Her sene verilen Nobel Fizyoloji ve Tıp alanında ki ödüllerde öncelik her zaman insan sağlığı için kritik öneme sahip ve gelecek vaat eden çalışmalara verilir.

Bu konuda yaptığı çalışamalarla insanlığı aydınlatan Prof. Dr. Yoshinori Ohsumi’ye teşekkürü bir borç biliyoruz. Tabi Nobel deyince akla gelen başarılı Türk bilim insanı Aziz Sancar’ı da unutmamak gerekir. Darısı nice bilim insanlarımızın başına.

Kaynak ve İleri Okuma

1) Otofaji: Programlı Hücre Ölümü
http://dergiler.ankara.edu.tr/dergiler/28/2111/21850.pdf

2) Autophagy in mammalian development and differentiation
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3127249/